|
Новые возможности в терапии крапивницы
Аллергию называют одной из болезней цивилизации, и каждый год количество пациентов, у которых ее диагностируют, увеличивается на 5%. По прогнозам ВОЗ, XXI век станет веком аллергии, а сегодня распространенность аллергических заболеваний уже достигла масштабов эпидемии. Крапивница относится к числу распространенных аллергодерматозов: по данным эпидемиологических исследований, выполненных в США, хотя бы один раз на протяжении жизни крапивница наблюдается у 15–25% населения, а хронический характер крапивница принимает в 25% случаев; по данным российских авторов, 10–20% населения хотя бы один раз в жизни отмечали у себя ее симптомы (Феденко Е., 2003).
Крапивница (от лат. urtica – волдырь) – группа заболеваний, основным симптомом которых является уртикарный элемент на коже (рис. 1).
При всем разнообразии этиологических факторов для всех видов крапивницы характерен общий патогенетический механизм – повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла и острое развитие отека в области, окружающей эти сосуды. Клинически крапивница проявляется, как локализованные высыпания на коже в виде волдырей и эритемы, которые сопровождаются кожным зудом.
Первые упоминания принадлежат Гиппократу (IV век до н.э.), описавшему контактную крапивницу при ожоге крапивой.
Часто крапивница сочетается с ангионевротическим отеком – отеком Квинке, впервые описанным в 1882 г. Ангионевротический отек характеризуется достаточно плотным отеком глубоких слоев кожи, локализуется чаще в области лица, головы, шеи, половых органов.
Традиционно выделяют острую и хроническую формы крапивницы. Диагноз острой крапивницы предполагает продолжительность заболевания менее 6 недель. Хроническая крапивница характеризуется возникновением ежедневно (или почти ежедневно) на протяжении более 6 недель зудящих волдырей.
Согласно новой номенклатуре аллергических болезней, предложенной Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии (2001), крапивницу, обусловленную иммунологическими механизмами, обозначают термином «аллергическая крапивница»; причем если заболевание вызвано IgE–антителами, то предлагается использовать термин «IgE–опосредованная крапивница». Хроническую крапивницу следует рассматривать как неаллергическую, пока не будет доказано участие иммунологических механизмов (рис. 2).
В зависимости от этиологии и патогенеза выделяют иммунные, неиммунные и идиопатические крапивницы. Среди иммуноопосредованных крапивниц выделяют IgE–медиируемые (пищевая, аэроаллергены, лекарственная, инсектная), иммунокомплексные (вирусная и бактериальная инфекция, лекарственная аллергия) крапивницы, а также те формы крапивниц, которые возникают при аутоиммунных заболеваниях. Безусловно, важным является выделение различных форм ангиоотека, обусловленного наследственными (обычно рассматриваются в разделе первичных иммунодефицитов) и приобретенными дефицитами системы комплемента. Кроме того, отдельно рассматривают так называемые токсические формы крапивниц, которые могут носить рецидивирующее течение. Последние обусловлены укусами насекомых, употреблением продуктов, содержащих высокие концентрации гистамина, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и т.д.
Достаточно практичной представляется клиническая классификация, предложенная на Второй Международной согласительной конференции по крапивнице и основанная на выделении спонтанных, физических и других видов крапивниц (табл. 1).
Центральную роль в развитии крапивницы занимает тучная клетка (рис. 3). Тучные клетки могут быть активированы к высвобождению медиаторов различными стимулами (аллерген, гистаминолибераторы, медикаменты и т.д.). Наиболее изученным медиатором является гистамин, который при внутрикожной инъекции или ионофорезе вызывает: зуд, начинающийся через 30–45 секунд, с максимальным пиком приблизительно после 2 минут, затем медленное снижение через 10–15 минут; отек, который развивается более чем через 8 минут, и гиперемию по периферии. Отек является ответом на возбуждение H1–рецептора, тогда как гиперемия – результат вторичного высвобождения вазоактивных веществ (прежде всего кальцитонин ген–связанного пептида (CGRP) и, в меньшей степени, с субстанцией Р) из коллатеральных аксонов. Безусловно, важное место в патогенезе определенных форм крапивниц занимают эйкозаноиды, кинины и другие медиаторы аллергического воспаления.
Сегодня известно, что биологический эффект гистамина зависит от вида рецепторов, на которые он воздействует. Ученые выделили 4 вида гистаминовых рецепторов: Н1, Н2, Н3, Н4. Н1–рецепторы локализуются в: кровеносных сосудах, гладких мышцах, сердце, тканях центральной нервной системы, клетках иммунной системы, эпителии, эндотелии и т.д. Эффект гистамина при воздействии на этот тип рецепторов проявляется в повышении сосудистой проницаемости, бронхоспазме, зуде, тахикардии, усилении активности Th1, усилении выделения лизосомальных ферментов из нейтрофилов, участвующих в развитии воспаления, активации эпителия, эндотелия, вазоконстрикции.
Н2–рецепторы локализованы в слизистой оболочке желудка, сердце, матке, центральной нервной системе, эпителии и эндотелии. Гистамин при воздействии на этот вид рецепторов проявляет следующие эффекты: бронходилатация, усиление желудочной секреции, ингибирование выделения лизосомальных ферментов из нейтрофилов, активация Т–супрессоров, вазодилатация и т.д.
Гистамин синтезируется из гистидина в тучных клетках и хранится в везикулах, называемых гранулами. Кроме тучных клеток, гистамин выделяют и другие клетки – базофилы, гистаминэргические нервные клетки, однако именно тучным клеткам принадлежит ключевое значение в выделении упомянутого биологически активного вещества.
Очевидно, что исследования фармацевтических компаний были направлены на поиск препаратов, способных блокировать влияние, которое гистамин оказывает на организм. В 1942 г. в терапии аллергических заболеваний началась новая эра – было синтезировано первое антигистаминное лекарственное средство. Важность этого открытия трудно переоценить, в пользу чего свидетельствует тот факт, что в 1957 г. за синтез и изучение свойств антигистаминных препаратов Даниэль Бове (Daniel Bovet) получил Нобелевскую премию.
Базисной терапией как острых, так и хронических крапивниц являются антигистаминные препараты.
Антигистаминные лекарственные средства I поколения (хлоропирамин, дифенгидрамин, клемастин, ципрогептадин, прометазин, фенкарол, гидроксизин) позволили сделать существенный шаг вперед в терапии аллергии, однако при этом обладали фармакологическими особенностями, ограничивающими возможность их применения при широком спектре заболеваний, особенно при хроническом аллергозе, требующем длительного лечения. Их отличала кратковременность терапевтического действия, что требовало многократного приема препарата в течение суток. Неполное связывание с Н1–гистаминовыми рецепторами (около 30%) определяло относительно высокие терапевтические дозы лекарственных средств.
Благодаря их свойствам препараты I поколения применяют для достижения быстрого эффекта – они назначаются в остром периоде аллергической реакции как в качестве монотерапии, так и в комбинации с представителями других поколений антигистаминных лекарственных средств.
Препараты этой группы незаменимы при острых аллергических реакциях, таких как крапивница, отек Квинке, инсектная, медикаментозная аллергия, анафилактический шок и т.д. Они оказывают выраженное антигистаминное и антихолинергическое действие.
Однако при необходимости длительной противоаллергической терапии становится понятным, что у таких средств недостатков больше, чем преимуществ. Это и послужило причиной появления во второй половине ХХ в. антигистаминных препаратов II поколения (терфенадин, астемизол, акривастин, диметенден, лоратадин, левокабаксин, азеластин). Их отличало высокое сродство с Н1–рецепторами, быстрое начало действия и достаточная его продолжительность. Высокая избирательность препаратов обеспечивает отсутствие блокады других видов рецепторов, что минимизирует побочные эффекты при применении. Низкая степень или даже полное отсутствие проходимости гематоэнцефалического барьера определяют отсутствие седативного эффекта и зависимости его проявления от употребления алкоголя. Убедительным аргументом в пользу длительной терапии препаратами этой группы является и отсутствие привыкания.
Но лекарственные средства этой группы также имели негативные особенности. Так, при их применении возможен риск кардиотоксического эффекта. К счастью, наука не стоит на месте, и в 90–х гг. ХХ в. увидели свет антигистаминные препараты III поколения (цетиризин, фексофенадин, левоцетиризин), которые представляют собой лишь активные метаболиты действующих веществ, благодаря чему они обладают перечисленными положительными свойствами препаратов II поколения, при этом не вызывая негативных эффектов.
В преимуществах препаратов III поколения можно убедиться на примере препарата Супрастинекс® (левоцетиризин):
– селективность связывания с Н1–рецептором в 2 раза выше, чем у цетиризина; эффективность препарата при лечении любых видов аллергии также превосходит таковую цетиризина в 2 раза;
– не связывается с мускариновыми рецепторами;
– в терапевтических дозах не проходит через гематоэнцефалический барьер;
– медленная диссоциация с Н1–рецептором обеспечивает пролонгированное действие (до 32 ч);
– после приема первой дозы у 50% больных эффект наступает через 12 мин, спустя 1 ч – у 55% больных;
– блокирует позднюю фазу аллергической реакции (противовоспалительный эффект);
– уменьшает продукцию лейкотриенов;
– подавляет инфильтрацию эозинофилов;
– подавляет продукцию цитокинов и адгезивных молекул;
– не взаимодействует с системой цитохрома Р450 (возможен одновременный прием с макролидами и противогрибковыми препаратами);
– не приводит к развитию толерантности при длительном применении (до 18 мес);
– обладает выраженным противозудным эффектом.
Многочисленные клинические испытания продемонстрировали, что левоцетиризин высокоэффективен и безопасен при лечении аллергической патологии различного генеза. Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии (EAACI/ARIA) сегодня предъявляет ряд требований к современным Н1–антигистаминным препаратам:
– способность селективно блокировать Н1–рецепторы;
– дополнительная противоаллергическая активность, стабилизация мембран тучных клеток, ингибирование высвобождения биологически активных веществ, угнетение миграции и адгезии эозинофилов;
– отсутствие взаимодействия с другими лекарственными веществами, продуктами питания, а также влияния на кишечный транспорт белков;
– высокая степень безопасности (отсутствие взаимодействия с цитохромом Р450 3А (CYP3A) печени);
– отсутствие седативного эффекта и токсических реакций, возможность назначать препарат при наличии сопутствующих заболеваний;
– быстрота развития клинического эффекта и длительное действие (на протяжении 24 ч), что позволяет принимать препарат один раз в сутки;
– низкая вероятность развития тахифилаксии (устойчивости к действию препарата, привыкания к нему).
Этим требованиям в полной мере соотвествует препарат Супрастинекс®. Следует отметить одну из его особенностей – левоцетиризин оказывает противовоспалительное действие, что наряду с перечисленными преимуществами расширяет его возможности в терапии аллергодерматозов различного генеза.
Супрастинекс® – это препарат, при создании которого учтена стереохимическая структура молекулы и рецептора. Исследователи установили, что вещества существуют в форме изомеров – соединений, одинаковых по элементарному составу и молекулярной массе, но различных по физическим и химическим свойствам.
Это свойство органических веществ получило название «хиральность» – отсутствие симметрии между право– и левовращающими молекулами. Оптическая хиральность присуща приблизительно 2/3 молекул, существующих в природе.
При этом несложно догадаться, что большинство препаратов, основу которых составляют органические молекулы, представляют собой смесь лево– и правовращающих изомеров. При этом активными в организме зачастую оказываются левовращающие молекулы. Это связано с тем, что все белки и рецепторы в организме представляют собой также левовращающие изомеры.
Цетиризин также представляет собой смесь изомеров левоцетиризина и декстрацетиризина в пропорции 1:1. В этой смеси «работает» только левоцетиризин, что подтверждено в ряде рандомизированных двойных слепых плацебо–контролируемых исследований. Таким образом, преимущества Супрастинекса® можно объяснить, рассматривая его свойства с точки зрения стереохимии.
Однако есть и другие биохимические свойства, которые определяют положительные эффекты препарата. Так, при сравнении на молекулярном уровне действия антигистаминных лекарственных средств было определено, что левоцетиризин остается снаружи клеток, а ряд других проникает внутрь. В то же время гистаминовые рецепторы находятся на наружных мембранах клеток, а не внутри них, следовательно, более низкий объем распределения повышает сравнительную эффективность левоцетиризина. Это определяет минимальную клеточную и органную токсичность левоцетиризина, минимальную индивидуальную вариабельность терапевтического эффекта, низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые распределяются в разных тканевых и клеточных структурах, не происходит кумуляции в жизненно важных органах (в частности, сердце и печени).
Таким образом, можно сделать вывод, что Супрастинекс®, действующим веществом которого является левоцетиризин – это высокоэффективный препарат для пациентов с различными формами крапивницы.
|
444330520
386570832