Медикаментозная терапия обострений хронической обструктивной болезни легких

Стратегия и тактика ведения больного хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) определяется клинической ситуацией, включающей многочисленные факторы, учет которых необходим для рационального ведения больного и предусматривает использование как медикаментозных, так и немедикаментозных методов. Существенное место в целом комплексе лечебных мероприятий у больных ХОБЛ занимает медикаментозная терапия, имеющая согласно рекомендациям GOLD высокий уровень доказательности (А).
  
Лечение больных ХОБЛ при обострениях заболевания и стабилизации процесса после купирования обострения равнозначно.
  
В каждом случае обострения ХОБЛ решается вопрос о необходимости госпитализации больного.
   Показания для госпитализации:
   • Тяжелые обострения с развитием дыхательной недостаточности (необходимость интенсивной терапии).
   • Пневмония.
   • Неотложные состояния, связанные с декомпенсацией сопутствующей патологии сердечного (декомпенсация хронического легочного сердца, нарушения ритма, инфаркт миокарда, инсульт, нарастание когнитивных расстройств и др.).
   • Подозрение на острые хирургические ситуации или состояния, требующие неотложного хирургического вмешательства.
   • Невозможность обеспечить в домашних условиях должный уход и выполнение врачебных назначений.
  
Основная цель лечения обострений заключается в максимально быстром купировании обострения, улучшении дыхательной функции и газового состава крови. Характер и объем медикаментозной терапии при обострении ХОБЛ определяется основной причиной обострения (бронхолегочная инфекция, хирургические операции и др.) и его тяжестью (наличие острой дыхательной недостаточности, декомпенсация сопутствующей патологии, необходимость в проведении интенсивной терапии).
   Основные препараты для медикаментозной   терапии обострений ХОБЛ:
   • бронхолитические,
   • муколитические,
   • антибактериальные,
   • глюкокортикоиды.  

Бронхолитическая терапия
  
При назначении медикаментозной терапии, направленной на улучшение бронхиальной проходимости, необходимо иметь в виду, что в основе бронхиальной обструкции лежат разнообразные патогенетические механизмы. Вклад каждого из них в нарушение бронхиальной проходимости, клиническую картину и течение ХОБЛ неодинаков. Несмотря на то что в основе бронхиальной обструкции при ХОБЛ лежат различные механизмы, в том числе и необратимая обструкция, а удельный вес бронхоспазма невелик, даже небольшой прирост показателей бронхиальной проходимости на фоне назначения бронходилататоров может существенно улучшить состояние больных. Этот эффект обусловлен облегчением усилий, затрачиваемых больным при преодолении бронхиального сопротивления на выдохе, а следовательно, уменьшением работы и степени утомления дыхательной мускулатуры.

С целью бронхолитической терапии наиболее широко используют различные b2-агонисты, антихолинергические средства, ксантиновые производные (препараты теофиллина).

b2-Агонисты короткого действия. Среди b2-агонистов короткого действия чаще других применяют фенотерол (беротек), сальбутамол (вентолин), тербуталин (бриканил). Препараты назначают в виде ингаляций, внутрь и парентерально. Более предпочтителен ингаляционный способ доставки (уровень доказательности А). В настоящее время на отечественном рынке имеются препараты в виде дозированного аэрозоля, порошковых ингаляторов, растворов для небулайзера. При обострениях ХОБЛ предпочтительнее ингаляции с помощью специального распылителя (небулайзер). Использование небулайзера для ингаляционной терапии позволяет не координировать вдох с высвобождением препарата, что имеет важное значение для пациентов, испытывающих затруднения в осуществлении данного маневра (лица пожилого и старческого возраста). Кроме того, обеспечивается минимальное попадание препарата в ротоглотку и системный кровоток, что снижает риск побочных эффектов. Эффективность дозированных ингаляторов со спейсерами сравнима с ингаляционной терапией небулайзеров.

b2-Агонисты длительного действия (сальметерол, формотерол) показаны согласно рекомендациям экспертов GOLD всем больным ХОБЛ с умеренным, тяжелым и крайне тяжелым течением заболевания. b2-Агонисты длительного действия имеют ограниченные показания при обострениях ХОБЛ. Показано, что эффективность сальметерола сравнима с таковой антихолинергических препаратов (ипратропиум бромид).

Доказано, что пролонгированные b2-агонисты улучшают показатели объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), ослабляют выраженность симптомов ХОБЛ, повышают переносимость физических нагрузок, уменьшают частоту обострений заболевания.

Среди b2-агонистов пролонгированного действия основные позиции в фармакотерапии больных ХОБЛ занимают сальметерол и формотерол, каждый из них имеет свои особенности, учет которых важен при выборе препарата, тактики лечения и рекомендаций больным. Так, сальметерол оказывает медленный бронхорасширяющий эффект, поэтому применяется не по потребности, а только в качестве базисной терапии. В отличие от сальметерола формотерол при продолжительности эффекта в течение 12 ч характеризуется быстрым началом действия, что позволяет использовать его и для купирования острых симптомов бронхиальной обструкции. В то же время базисная терапия формотеролом не оказывает антагонистического действия по отношению к короткодействующим b2-агонистам и позволяет использовать их по потребностям. Действие формотерола развивается у больных ХОБЛ менее чем за 5 мин и наступает быстрее, чем при использовании ипратропиума бромида. Субъективное ощущение больных после ингаляции формотерола корреспондируется с объективными данными улучшения бронхиальной проходимости.

Основные рекомендации по применению b2-агонистов длительного действия следующие:
   • Показаны больным ХОБЛ среднетяжелого, тяжелого и крайне тяжелого течения в качестве базисной терапии.
   • Формотерол может купировать острые симптомы бронхиальной обструкции.
   • Комбинация формотерола с ипратропиумом бромидом повышает эффективность терапии.
   • На фоне применения b2-агонистов длительного действия могут назначаться по потребности короткодействующие b2-агонисты.
   • Эффективность b2-агонистов длительного действия выше при большей выраженности обратимости.
   • При наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии необходим контроль за лечением (уровень артериального давления, сердечный ритм, электрокардиограмма, уровень калия и глюкозы в крови).

Антихолинергические препараты. Оптимальными для бронхолитической терапии больных ХОБЛ являются антихолинергические препараты, в частности ипратропиум бромид (атровент) в виде ингаляций. При обострениях ХОБЛ более эффективно применение ипратропиума бромида через небулайзер, хотя метанализ не выявил преимущества небулайзера перед дозированным ингалятором со спейсером (уровень доказательности А). Прием антихолинергических препаратов редко сопровождается развитием нежелательных побочных эффектов, что является их существенным преимуществом.

Метилксантины. Традиционным бронхолитическим препаратом является теофиллин. Препараты теофиллина (эуфиллин, аминофиллин) обладают разнообразными "небронхолитическими" свойствами, которые следует учитывать при назначении больным с обострением ХОБЛ. Основными "небронхолитическими" свойствами метилксантинов являются следующие:
   • улучшение мукоцилиарного клиренса;
   • противовоспалительный эффект;
   • ингибирование дегрануляции тучных клеток (важное значение при бронхиальной астме);
   • иммуномодулирующий эффект;
   • снижение сосудистого легочного сопротивления;
   • увеличение выброса правого и левого желудочков;
   • уменьшение работы дыхательных мышц;
   • увеличение силы дыхательной мускулатуры;
   • повышение чувствительности дыхательного центра.

Важное клиническое значение имеет свойство теофиллина увеличивать силу дыхательной мускулатуры, что особенно существенно при наличии дыхательной недостаточности и утомлении диафрагмы на фоне обострения ХОБЛ. Возможно, именно этим свойством теофиллина можно объяснить субъективное уменьшение одышки даже при сравнительно небольшом приросте показателей бронхиальной проходимости и недостаточной концентрации препарата в крови у больных ХОБЛ. В то же время следует учитывать небольшую широту терапевтических концентраций теофиллина в крови и высокий риск развития побочных эффектов, в том числе и потенциально опасных (аритмии, судороги, снижение мозгового кровообращения у больных ХОБЛ). Тахикардия, нарушения сердечного ритма и диспепсия также возможны при приеме теофиллина, дозы которого, обеспечивающие бронхолитическое действие, близки к токсическим (уровень доказательности А).

Применение теофиллина при обострениях ХОБЛ встречает возражения, так как в контролируемых исследованиях эффективность теофиллина у больных с обострением ХОБЛ оказалась недостаточно высокой, а в ряде случаев лечение сопровождалось побочными эффектами (гипоксемия). Высокий риск побочных эффектов диктует необходимость определения концентрации препарата в крови. При относительно стабильном состоянии больных ХОБЛ предпочтительнее назначение пролонгированных препаратов теофиллина (теопек, теотард, эуфилонг и др.), которые обеспечивают постоянную концентрацию в крови и могут применяться 1–2 раза в сутки, что улучшает комплаенс пациентов. Осторожно применяют внутривенно теофиллин при обострениях ХОБЛ у больных, получающих пролонгированные препараты теофиллина.

Назначение теофиллина на фоне применения других медикаментов по поводу как легочной, так и внелегочной сопутствующей патологии может повышать его концентрацию в крови с риском развития токсических эффектов. Об этом следует помнить особенно у больных пожилого и старческого возраста. Известно, что в силу полиморбидности многие пожилые больные получают по поводу имеющихся заболеваний различные лекарственные препараты (вынужденная полипрагмазия). К препаратам, повышающим концентрацию теофиллина в крови, относятся некоторые антибиотики (эритромицин, ципрофлоксацин), антагонисты кальция (дилтиазем, верапамил, нифедипин), антиаритмики, антисекреторные средства (циметидин), антиподагрические средства (аллопуринол), некоторые цитостатики (циклофосфамид, метотрексат). Также концентрации теофиллина в крови повышаются у больных с сердечной недостаточностью (застойная печень), хроническим гепатитом и циррозом печени, гипотиреозом, при вирусных инфекциях. Повышение концентрации теофиллина обусловлено снижением активности печеночного фермента Р-450. В подобных ситуациях рекомендована отмена (замена) указанных препаратов или назначение теофиллина в меньшей суточной дозе. В то же время у курящих чувствительность к теофиллину может быть снижена, что следует также учитывать при оценке эффективности препарата и коррекции его режима дозирования.

Комбинированные бронхолитические препараты. Для лечения ХОБЛ используются комбинированные препараты, например беродуал, содержащий антихолинергическое средство ипратропиум бромид и b2-агонист фенотерол. Назначение комбинированных препаратов позволяет воздействовать на разные рецепторы, усиливать фармакологический эффект каждого медикамента, а также уменьшать их дозу и тем самым снижать вероятность побочных эффектов. По сравнению с монотерапией одним из этих препаратов у больных, получавших комбинированное лечение, отмечено незначительное сокращение сроков пребывания в стационаре и несколько большее увеличение ОФВ1. Эффективность b2-агонистов короткого действия и ипратропиума бромида у больных с обострениями ХОБЛ подтверждена в ходе многочисленных контролируемых исследований и имеет высокий уровень доказательности (А).

Выбор бронхолитика для адекватной терапии обострений ХОБЛ должен определяться выраженностью обострения, ответом на проводимую терапию. При недостаточной эффективности одного бронхолитика необходима коррекция лечения в виде дополнительного назначения бронхолитических препаратов с другим механизмом действия. Эффективность ингаляционных бронхолитиков и теофиллинов подтверждена и согласно рекомендациям GOLD имеет высокую степень доказательности (А). Эксперты GOLD рекомендуют применять бронхолитики при любой тяжести течения ХОБЛ: при легком течении ХОБЛ – бронхолитики короткого действия по потребности; при среднетяжелом и тяжелом течении ХОБЛ – постоянный прием бронхолитиков (одного или несколько препаратов).

Муколитическая терапия

Для улучшения бронхиальной проходимости используют муколитические и мукорегулирующие препараты. Наиболее эффективными среди них являются N-ацетилцистеин, амброксол, бромгексин.

N-ацетилцистеин (флуимуцил, мукосольвин, АЦЦ) назначают внутрь в суточной дозе 600–1200 мг или в ингаляциях с помощью небулайзера. Существенным преимуществом ацетилцистеина является его антиоксидантная активность, что особенно важно у пожилых больных, для которых характерна активация окислительных процессов и снижение антиоксидантной активности сыворотки. Кроме того, ацетилцистеин является донатором сульфгидрильных групп, что может иметь значение для предупреждения развития толерантности к нитратам у больных с сопутствующей ишемической болезнью сердца, хотя эти свойства препарата требуют подтверждения в клинических исследованиях.

Применение N-ацетилцистеина у больных с обострением ХОБЛ нежелательно в связи с риском усиления бронхоспазма. N-ацетилцистеин можно применять у больных для профилактики частых обострений ХОБЛ (уровень доказательности В).

Бромгексин применяют внутрь в суточной дозе 32–48 мг, а также внутривенно по 2 ампулы (16 мг) 2–3 раза в день. Препарат “Бронхосан” содержит бромгексин в комбинации с различными фитопрепаратами. Назначают внутрь в виде капель и в ингаляциях.

Амброксол (ласольван, амбробене, амбролан и др.) является активным метаболитом бромгексина. Наряду с мукорегулирующим действием амброксол также обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Кроме того, амброксол стимулирует продукцию сурфактанта – поверхностно-активного вещества, покрывающего альвеолы изнутри и улучшающего эластические свойства легких. Являясь одним из компонентов системы местной защиты легких, сурфактант препятствует проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов, обволакивая их и помогая альвеолярным макрофагам уничтожать микроб. Сурфактант также усиливает цилиарную активность мерцательного эпителия, что в сочетании с улучшением реологических свойств бронхиального секрета приводит к улучшению мукоцилиарного транспорта. Практически важно, что при одновременном назначении амброксола и некоторых антимикробных препаратов (амоксициллин, цефуроксим, доксициклин, эритромицин) отмечено повышение концентрации указанных антибиотиков в легочной ткани. Преимуществом препарата является возможность использования его в различных лекарственных формах (таблетки, сироп, раствор для приема внутрь, внутривенных инъекций или ингаляций).

Муколитическим эффектом также обладает фенспирид, который наряду с этим оказывает противовоспалительное и бронхолитическое действие за счет различных механизмов (папавериноподобное действие, антагонизм к гистаминовым Н1-
Ферментные препараты в качестве муколитиков не рекомендуется использовать при ХОБЛ с учетом возрастания протеолитической и снижения антипротеазной активности бронхиального секрета при обострениях заболевания.

Применение антипротеаз в лечении больных ХОБЛ широкого распространения не получило.

С целью поддерживающей мукорегулирующей терапии при стабильном состоянии пациента наряду с указанными муколитическими препаратами полезно использование различных фитосборов с учетом поливалентного действия содержащихся в них ингредиентов, что, однако, имеет невысокий уровень доказательности.

Основанием для продолжительного применения муколитических препаратов при ХОБЛ является снижение частоты и сокращение сроков обострений заболевания, однако муколитическая терапия не оказывает влияния на самый существенный прогностический показатель при ХОБЛ – величину ОФВ1. Эффективность муколитиков доказана только у больных с легким течением ХОБЛ (ОФВ1>50% от должного) в ряде коротких (2–6 мес) исследований. Широкое применение муколитиков у больных ХОБЛ следует относить к уровню доказательности D.  

Глюкокортикоиды

При тяжелых обострениях ХОБЛ, плохом ответе на лечение показаны глюкокортикоиды: метилпреднизолон 0,5–0,75 мг/кг внутривенно или гидрокортизон 1,5–2,5 мг/кг внутривенно каждые 6–8 ч. Системное применение глюкокортикоидов (внутрь или внутривенно) у больных с обострением ХОБЛ приводило к увеличению величины ОФВ1 и сокращению срока госпитализации (уровень доказательности А).

Продолжительность применения глюкокортикоидов при обострениях ХОБЛ не должна превышать 2–3 нед, поскольку не удалось выявить преимуществ при назначении глюкокортикоидов в течение 8 нед по сравнению с 2-недельным лечением (уровень доказательности А). Эксперты GOLD рекомендуют при обострениях ХОБЛ применять внутрь преднизолон в суточной дозе 40 мг в течение 10 дней. Это лечение показано всем больным с обострением ХОБЛ и величиной ОФВ1<50% от должной (уровень доказательности А).

Вопрос о назначении глюкокортикоидов при стабилизации процесса однозначно не решен. Для предсказания эффективности препаратов предлагается использовать пробное назначение глюкокортикоидов в дозе 0,4–0,6 мг/кг в течение 2–4 нед с последующей оценкой бронхиальной проходимости. В случае увеличения ОФВ1, что наблюдается не так часто (около 10% больных ХОБЛ), применение системных глюкокортикоидов может быть оправдано. Дозу пероральных глюкокортикоидов следует снижать до минимально эффективной. По данным многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного в 13 странах, показана эффективность применения ингаляционных глюкокортикоидов (флютиказон пропионат) у больных ХОБЛ в возрасте 50–75 лет. При этом отмечено достоверное повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение показателей бронхиальной проходимости (пиковая скорость выдоха, ОФВ1).

Среди комбинированных препаратов, содержащих глюкокортикоиды и b2-агонисты пролонгированного действия, при ХОБЛ используются серетид (флютиказон в сочетании с сальметеролом) и симбикорт (формотерол в сочетании с будесонидом).  

Алгоритм антибактериальной терапии обострений ХОБЛ с учетом типа (по N.Anthonisen и соавт.) и тяжести обострения

Антибиотики

С учетом важной роли инфекции в возникновении многих обострений ХОБЛ антибиотики эффективны при наличии признаков бронхолегочной инфекции у больных ХОБЛ (категории доказательности В). Данные мет-анализа свидетельствуют о целесообразности назначения антибактериальных препаратов (АП) больным с обострением ХОБЛ.

Принятие решения о назначении АП. Практический врач должен знать показания к назначению АП больному с обострением ХОБЛ. Наличие гнойной мокроты (появление или усиление "гнойности") свидетельствует о высокой бактериальной нагрузке, превышающей порог клинической манифестации обострения, и позволяет расценивать данную ситуацию как инфекционное обострение ХОБЛ. У амбулаторных больных ХОБЛ имеется тесная корреляция между гнойностью мокроты и наличием в ней микроорганизмов. Поэтому в клинической практике наличие гнойной мокроты остается основным клиническим маркером инфекционного обострения ХОБЛ. Показанием к назначению АП больным ХОБЛ считается диагностика инфекционного характера обострения, отвечающего всем трем критериям N.Anthonisen:
   • усиление одышки,
   • усиление кашля или увеличение количества мокроты,
   • гнойная мокрота.

Наиболее отчетливый эффект антибактериальной терапии наблюдается у больных при наличии трех симптомов (усиление кашля, одышки, увеличение гнойной мокроты) обострения ХОБЛ (1-й тип обострения), что является основанием для назначения АП в данных ситуациях. Показанием для антибактериальной терапии может быть также наличие двух признаков (2-й тип обострения), но обязательным признаком при этом должна быть гнойная мокрота.

Цель антибиотикотерапии при инфекционных обострениях ХОБЛ заключается в эрадикации возбудителя. Выявлена четкая зависимость между степенью эрадикации и клинической эффективностью антибиотиков у больных ХОБЛ. В проведенном ретроспективном анализе 12 исследований с использованием 16 антибиотиков, применявшихся в 26 различных режимах, показана тесная корреляция между частотой отсутствия микробной эрадикации и клинической неэфективностью антибактериальной терапии.

Необходимость эрадикации возбудителя с помощью антибактериальной терапии отвечает количественной гипотезе "падения и подъема", согласно которой воспалительный процесс нижних дыхательных путей вызывается большим числом микроорганизмов (высокая бактериальная нагрузка), концентрация которых превышает определенный количественный порог. При достижении порогового количества микроорганизмов происходит клиническая манифестация обострения в виде усиления гнойности мокроты наряду с увеличением объема экспекторации. У больных с наличием многих модифицирующих факторов (пожилой возраст, выраженная бронхиальная обструкция, тяжелая сопутствующая патология) количество бактерий, вызывающих обострение, может быть невелико и не достигать критического порога (низкая бактериальная нагрузка). Такие обострения с невысокой бактериальной нагрузкой обозначаются как слизистые и имеют более низкую вероятность инфекционной природы. Антибактериальная терапия может зачастую оказываться неэффективной при низкой бактериальной нагрузке, но приобретает значительные преимущества у больных с отсутствием модифицирующих факторов и высокой бактериальной нагрузкой.

Количественная гипотеза “падения и подъема” позволяет объяснить клиническое значение бактериальной инфекции в частоте и характере обострений, различном ответе на антибактериальную терапию у больных, продолжительности и качестве ремиссии, риске возникновения рецидивов.

В случаях полной эрадикации возбудителя время, требующееся для последующего достижения количества микроорганизмов выше порога клинической манифестации, оказывается более длительным, что обеспечивает более продолжительную ремиссию и длительный безрецидивный период. Если назначенный антибиотик не обеспечивает полной эрадикации микроорганизмов, а лишь уменьшает микробную нагрузку ниже порога клинической манифестации, ремиссии оказываются нестойкие и непродолжительные.

С учетом изложенного назначение адекватного АП, обеспечивающего микробную эрадикацию, следует расценивать не только как способ купирования текущего, но и как профилактику последующих инфекционных обострений ХОБЛ. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что в случаях достижения эрадикации значительно повышается клиническая эффективность антибактериальной терапии, уменьшается риск развития антибиотикорезистентности, увеличивается длительность безрецидивного периода течения заболевания, снижается стоимость лечения больных.

В свете современных требований к АП, назначаемому больным с обострением хронического бронхита, оптимальным следует считать препарат со следующими свойствами:
   • антимикробная активность против основных бактериальных возбудителей обострений хронического бронхита;
   • высокая концентрация антибиотика в слизистых оболочках респираторного тракта;
   • безопасность и хорошая переносимость;
   • удобный режим дозирования.
   Основными АП, использующимися для лечения инфекционных обострений ХОБЛ, являются:
   • b-лактамы
   – аминопенициллины, в том числе защищенные
   – цефалоспорины II–III поколения
   • макролиды
   • респираторные фторхинолоны

Врач, курирующий больных ХОБЛ, должен быть осведомлен о том, в какой мере различные АП указанных групп отвечают требованиям оптимального препарата.

Активность против ключевых микроорганизмов при обострениях ХОБЛ. Поскольку целью антибактериальной терапии инфекционных обострений ХОБЛ является эрадикация этиологически значимого возбудителя, основным требованием к антибиотику следует считать его высокую антибактериальную активность, а точнее эрадикационную способность по отношению к ключевым микроорганизмам у больных с обострением заболевания.

Спектр основных микроорганизмов в развитии инфекционных обострений ХОБЛ и вероятность этиологической роли того или иного микробного патогена в конкретной клинической ситуации являются основными критериями выбора первоначального АП. Антибактериальная терапия обострений ХОБЛ в большинстве случаев имеет эмпирический характер с учетом ориентировочной этиологической диагностики, основанной на клинической ситуации (тяжесть обострения, фоновая патология и др.).

С целью выбора оптимального АП целесообразна стратификация пациентов в зависимости от тяжести обострения.

При легком обострении наиболее частыми возбудителями являются H. Influenzae (нетипируемые и некапсулированные формы), S. pneumoniae, M. catarrhalis.

При более тяжелых обострениях (выраженная дыхательная недостаточность, декомпенсация сопутствующей патологии и др.), требующих нередко госпитализации в отделения интенсивной терапии, удельный вес перечисленных микроорганизмов снижается и увеличивается доля грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriacеae, а также P. aeruginosa. Значительно чаще выявляются штаммы H. Influenzae, продуцирующие b-лактамазы.
   Факторы риска колонизации P. aeruginosa при обострении ХОБЛ:
   • частые назначения антибиотиков (не менее 4 раз за последний год),
   • тяжесть обострений (ОФВ1<30% от должного),
   • выделение данного микроорганизма при предыдущих обострениях или колонизация в стабильном периоде заболевания.

С учетом вероятности этиологической роли того или иного микроорганизма при обострениях ХОБЛ в зависимости от тяжести препаратами первого ряда у больных с нетяжелыми обострениями могут быть амоксициллин или амоксициллин/клавулановая кислота, макролиды. При тяжелых обострениях предпочтительнее назначение защищенных пенициллинов (амоксициллин/клавулановая кислота), цефалоспоринов II поколения (цефуроксим) или III поколения (цефотаксим, цефтриаксон внутривенно, цефиксим внутрь), респираторных фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин).  

Антибиотикорезистентность

Проблема антибиотикорезистентности внебольничных возбудителей респираторных инфекций, отмеченная в 90-е годы прошлого столетия, неуклонно возрастает, что требует пересмотра подходов к антибактериальной терапии.

В России устойчивость S. pneumoniae к бензилпенициллину достигает существенной величины (15–20%), в то же время устойчивость к амоксициллину и амоксициллин/клавуланату сохраняется на минимальном уровне (менее 1%). Также невысокий уровень устойчивости пневмококков отмечен к цефалоспоринам II–III поколения, однако следует отметить, что эффективность цефуроксима снижается в случае антибиотикорезистентных штаммов S. pneumoniae. Уровень устойчивости пневмококкак макролидным антибиотикам в центральном регионе России достигает 10–15%, но при этом устойчивость четко ассоциируется с клиническим неуспехом лечения этими антибиотиками. Минимальная устойчивость S. pneumoniae отмечена к респираторным фторхинолонам (левофлоксацин, моксифлоксацин). Таким образом, наиболее надежными антипневмококковыми препаратами остаются амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины III поколения и респираторные фторхинолоны, причем последние клинически высокоэффективны и в случае полирезистентных штаммов S. pneumoniae. По всей видимости, новая лекарственная форма амоксициллин/клавуланата с повышенным содержанием амоксициллина (амоксициллин 875 мг + клавуланат 125 мг) также надежно преодолевает невысокий уровень устойчивости S. pneumoniae к b-лактамам.

Основной механизм устойчивости H. Influenzae и M. catarrhalis к b-лактамам связан с продукцией b-лактамаз, гидролизующих природные и полусинтетические пенициллины, при этом защищенные пенициллины сохраняют активность. Если частота продукции b-лактамаз у H. Influenzae в РФ невысока (в пределах 5%), то большинство штаммов M. catarrhalis (>90%) является продуцентами. Таким образом, в отношении этих микроорганизмов защищенные пенициллины имеют преимущество по сравнению с незащищенными. Практически отсутствуют устойчивые штаммы этих микроорганизмов к цефалоспоринам II–III поколения и фторхинолонам. Устойчивость также минимальная к макролидам, но эти антибиотики характеризуются более низкой природной активностью в отношении этих микроорганизмов по сравнению с b-лактамами и фторхинолонами.

При принятии решения о назначении антибиотика врач должен уметь выявлять факторы риска резистентности S. pneumoniae к пенициллину и макролидам.

   Факторы риска антибиотикорезистентности S. pneumoniae:
   • пожилой возраст, особенно пациенты домов престарелых;
   • дети, посещающие детские дошкольные учреждения и часто болеющие;
   • предшествующее использование системных антибиотиков;
   • недавняя госпитализация;
   • тяжелые соматические заболевания.
   Тактика врача у пациентов с ХОБЛ и высоким риском антибиотикорезистентности должна базироваться на следующих рекомендациях:
   • учет региональных особенностей резистентности;
   • учет наличия факторов риска антибиотикорезистентности;
   • использование (предпочтение) ранее не назначавшихся антибиотиков;
   • использование препаратов, к которым регистрируется невысокий уровень устойчивости патогенов (респираторные фторхинолоны, защищенные пенициллины).

Фармакокинетические свойства АП. Основными требованиями к антибиотику для лечения обострений ХОЛБ являются:
   • обеспечение достаточной концентрации препарата в легочной ткани,
   • высокая биодоступность препарата при приеме внутрь,
   • длительный период полувыведения препарата, обеспечивающий редкое дозирование,
   • отсутствие взаимодействия с другими медикаментами.

При выборе оптимального АП важна его способность проникать в бронхиальный секрет и накапливаться в слизистой оболочке. Так, аминогликозиды, в частности гентамицин, накапливаются в паренхиме легкого в недостаточном количестве, в то время как макролиды, респираторные фторхинолоны, особенно моксифлоксацин и левофлоксацин, создают высокую концентрацию в легких, бронхиальном секрете и альвеолярных макрофагах. Накопление препарата в бронхиальном секрете создает оптимальные условия для микробной эрадикации внеклеточных патогенов, а высокая концентрация антибиотика внутри клеток может приобретать особое значение при вероятности этиологической роли атипичных микроорганизмов (Chlamydia pneumoniae) в развитии обострений ХОБЛ.

Фармакокинетика некоторых АП может изменяться при взаимодействии с другими медикаментами, что приобретает особое значение у больных пожилого и старческого возраста, получающих различные лекарственные препараты по поводу часто имеющейся у них сопутствующей патологии (препараты кальция, железа, нестероидные противовоспалительные средства) или в качестве симптоматической терапии при бронхообструктивном синдроме (теофиллин).

Режим дозирования. Удобный для больного режим дозирования АП (путь введении препарата, кратность и длительность приема) наряду с хорошей переносимостью препарата является одним из факторов, обеспечивающих комплаенс пациента в отношении выполнения врачебных назначений, а следовательно, и повышающих эффективность лечения.

В большинстве случаев обострений ХОБЛ антибиотики следует назначать внутрь. Это обеспечивает большую комплаентность больных, а также снижает риск инъекционных осложнений, которые у пожилых могут приобретать серьезные последствия (флебиты, гематомы).

   Показаниями для парентерального применения антибиотиков являются:
   • нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта,
   • невозможность и отсутствие контроля за приемом препарата,
   • тяжелое обострение ХОБЛ,
   • необходимость проведения искуственной вентиляции легких.  

Длительность антибактериальной терапии

Длительность антибактериальной терапии при инфекционных обострениях ХОБЛ не должна превышать 10 дней. Поскольку на комплаенс пациентов может оказывать влияние продолжительность лечения, предпочтительнее короткие курсы. Многие современные АП, в частности респираторные фторхинолоны, макролиды нового поколения (азитромицин, кларитромицин с замедленной формой высвобождения), позволяют назначать их однократно в сутки в течение 5–7 дней. В рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании эффективности 5- и 7-дневного курсов перорального приема левофлоксацина у пациентов с обострением хронического бронхита показано, что прием левофлоксацина (500 мг/сут) в течение 5 дней дает сходный клинический и бактериологический эффекты по сравнению с 7-дневным курсом (в той же дозе) вне зависимости от возраста пациента, частоты обострений, наличия ХОБЛ и сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы.

   Вакцинация. Ежегодная вакцинация всех больных ХОБЛ противогриппозной вакциной является обязательным компонентом фармакотерапии этого заболевания (уровень доказательности А), так как при этом удается снизить показатели смертности больных примерно на 50%. Кроме того, отмечено снижение частоты и выраженности обострений заболеваний на фоне гриппозной инфекции, меньшая потребность в госпитализации больных, что приобретает особые преимущества вакцинаций у больных ХОБЛ. Для профилактики обострений ХОБЛ можно применять пневмококковую вакцину, хотя данных о пользе ее применения пока недостаточно (уровень доказательности В). В то же время следует подчеркнуть недопустимость превентивного применения антибиотиков у больных ХОБЛ в стабильном состоянии с целью профилактики инфекционных обострений, в частности в эпидемический период вирусных инфекций (уровень доказательности А).